Polineuropatia cukrzycowa jest najczęstszym powikłaniem długo trwającej i słabo kontrolowanej cukrzycy, które jest związane ze znacznym zmniejszeniem komfortu życia pacjentów, zwiększeniem niesprawności, zwiększoną częstością hospitalizacji i zwiększonymi wskaźnikami umieralności. Czynnikami ryzyka neuropatii cukrzycowej jest długi czas trwania cukrzycy, złe wyrównanie metaboliczne, płeć męska, palenie tytoniu, niskie wydzielanie insuliny oraz wystąpienie nefropatii i retinopatii. Jakkolwiek etiopatogeneza polineuropatii cukrzycowej nie została do końca ściśle ustalona, szereg czynników, poza bezpośrednim toksycznym wpływem hiperglikemii i wywołanych przez nią zaburzeń metabolicznych, wydaje się odgrywać istotną rolę w generowaniu uszkodzenia nerwów obwodowych u chorujących na cukrzycę. Ważną przyczyną uszkodzenia nerwów jest rozwijająca się mikroangiopatia, u której podłoża leżą z jednej strony zmiany morfologiczne w ścianie naczyniowej, a z drugiej wazokonstrykcja spowodowana zmniejszeniem aktywności syntazy tlenku azotu w śródbłonku i zwojach sympatycznych. Mikroangiopatia prowadzi bądź do niedrożności naczyń onerwia powodując bolesne ostre mononeuropatie, bądź prowadzi do przewlekłego niedokrwienia pni nerwowych i powoduje postępującą dysfunkcję neuronu. Inne postulowane przyczyny polineuropatii cukrzycowej to czynniki immunologiczne oraz niedobory czynników wzostowych nerwów oraz stres oksydacyjny, będący wynikiem aktywacji nieprawidłowych szlaków metabolizmu powstających w nadmiarze u chorych na cukrzycę produktów pośrednich glikolizy.
Długotrwała hierglikemia prowadzi do kumulacji fruktozo-6-fosforanu i aldehydu-3-fosfoglicerynowego, które w zwiększonym stężeniu aktywują 4 szlaki metaboliczne poliolowy, heksozaminowy, diacyloglicerolowy i tworzenia produktów glikacji. Najlepiej poznany i mający największe znaczenie w etiopatogenezie ma zwiększenie przemian cyklu poliolowego, które prowadzi do kumulacji sorbitolu i zmniejszenia produkcji mioinozytolu, co z kolei leży u podłoża zmniejszenia aktywność ATP-azy sodowo-potasowej i zwiększenia wewnątrzkomókowego stężenia sodu, obrzęku aksonu i mieliny i efekcie do zerwania połączeń aksonalno-glejowych i degeneracji aksonu. Drugim mechanizmem uszkadzania neuronu przez zwiększone przemiany produktów pośrednich glikolizy w szlaku poliolowym jest stres oksydacyjny, który jest spowodowany dużą produkcją wolnych rodników w kolejnych reakcjach tego cyklu i na tyle zwiększone zapotrzebowanie na główny czynnik antyoksydacyjny – glutation, że powoduje spadek jego wewnątrzkomórkowego stężenia i niewydolność mechanizmów antyoksydacyjnych prowadzącą do uszkodzenia struktur wewnątrzkomórkowych przez wolne rodniki.
Głównym i podstawowym filarem leczenia przyczynowego neuropatii cukrzycowej i innych powikłań cukrzycy jest wczesne wykrywanie i intensywna kontrola hiperglikemii. Wszystkie pozostałe dostępne w codziennej praktyce strategie leczenia farmakologicznego polineuropatii cukrzycowej koncentrują się na bądź zmniejszeniu przemian szlaku poliolowego, bądź na zwalczaniu jego efektów.
Tiamina – witamina B1 w dużym stężeniu – aktywuje fizjologicznie nieaktywną transketolazę, enzym rozpoczynający metabolizm produktów pośrednich glikacji szlakiem pentozowym i tetrozowym, a tym samym zmniejszoną ich utylizację w szalu poliolowym.
Podobnie inhibitory reduktazy aldozowej, które hamują pierwszy enzym w szlaku poliolowym i zmniejszają jego aktywność. Leczenie inhibitorami reduktazy aldozowej, w testach na zwierzętach dawało bardzo obiecujące wyniki, które niestety nie potwierdziły się w próbach klinicznych u ludzi, najprawdopodobniej ze względu na dużą liczbę wariantów reduktazy aldozowej.
Podobnie nie powiodły się próby kliniczne zastosowania w leczeniu polineuropatii cukrzycowej rekombinowanego czynnika wzrostu nerwu, aminoguanidyna która jest inhibitorem nieenzymatycznej glikacji okazała się być zbyt toksyczna w skutecznych dawkach. Obiecujące wyniki badań uzyskano stosując w leczeniu polineuropatii cukrzycowej pirydostygminę – witaminę B6, która ma zdolność hamowania glikacji i lipooksygenacji i zapobiega powstawaniu nefropatii retinopatii i neuropatii w badania eksperymentalnych na zwierzętach. Innymi substancjami, które być może okażą się skuteczne w leczeniu polineuropatii cukrzycowej są peptyd C oraz statyny. Peptyd C, stymuluje ATP-azę sodowo-potasową oraz syntazę tlenku azotu powstrzymując metaboliczne i naczyniowe uszkodzenie obwodowego układu nerwowego. Statyny działają na komponentę naczyniową uszkodzenia nerwów obwodowych i ukazały się już pierwsze wyniki badań z których wynika, że są skuteczne w hamowaniu progresji polineuropatii cukrzycowej.
Ostatnia grupa leków – leki antyoksydacyjne obejmuje dość dużą liczbę preparatów, które próbowana zastosować do leczenia polineuropatii cukrzycowej. Testy kliniczne przeprowadzone dla butylohydroksytoluenu, probucolu, Vit E, acetylocysteiny nie potwierdziły ich skuteczności. Właściwie jedynym lekiem antyoksydacyjnym o dobrze potwierdzonej efektywności w leczeniu polineuroapti cukrzycowej na chwilę obecną jest kwas alfa-liponowy. W badania klinicznych nad koenzymem Q, kwasem gamma-linolenowym i apocyjaniną uzyskano wstępne obiecujące wyniki, które wymagają jednak jeszcze potwierdzenia w testach klinicznych z podwójną slepą próbą i określenia dawkowania i bezpieczeństwa stosowania tych preparatów.
Kluczową rolę w eliminacji wolnych rodników i w łagodzeniu stresu oksydacyjnego ogrywa glutation, niestety okazało się, że egzogenne podawanie glutationu nie powoduje zwiększenia jego wewnątrzkomórkowego stężenia i nie przynosi oczekiwanego efektu klinicznego. Dzięki temu, że cykle oksydacyjno-redukcyjne glutationu, kwasu alfa-liponowego, Vit E i C wzajemnie zazębiają się egzogennie podawany kwas alfa-liponowy regeneruje glutation i tym samym redukuje wewnątrzkomórkowe stężenia wolnych rodników.
Kwas alfa-liponowy chemicznie jest kwasem 1,2 –ditiolo-3 walerianowym i należy do organicznych kwasów karboksylowych. Ze względu na obecność asymetrycznego atomu węgla jest związkiem optycznie czynnym i występuje w postaci dwóch izomerów prawo i lewoskrętnego. W naturze, jak i w preparatach dostępnych komercyjnie występuje w postaci mieszaniny racemicznej obu tych izomerów, które wydają się być biologicznie równoważne.
Kwas alfa-liponowy jest syntetyzowany z kwasu oktanowego w mitochondriach występuje w cytoplaźmie, błonach komórkowych i osoczu krwi. Jest naturalnym kofaktorem mitochondrialnych kompleksów enzymatycznych; dehydrogenazy pirogronianowej – enzymu katalizującego przemianę kwasu pirogronowego do acetylokoenzymuA, dehydrogenazy kwasu alfa-ketoglutarowego – jednego z enzymów kwasu cytrynianowego oraz dehydrogenazy rozgałęzionych aminokwasów.
Kwas alfa liponowy został odkryty przez Snella w 1937r., wyizolowany przez Reeda w 1951 z wątroby bydlęcej i już w 1959r. została wprowadzony do leczenia uszkodzenia wątroby po zatruciu muchomorem sromotnikowym w Niemczech. Kwas alfa-liponowy znalazł zastosowanie w leczeniu uszkodzenia wątroby w przebiegu zatrucia tetrachlorkiem węgla, metalami ciężkimi i w chorobie alkoholowej, w zaćmie, w przeciwdziałaniu uszkodzeniu poreperfuzyjnemu i wreszcie w leczeniu cukrzycy i jej powikłąń ze szczególnym uwzględnieniem polineuropatii cukrzycowej.
U pacjentów z cukrzycą kwas alfa-liponowy krótko po podaniu dożylnym okazuje się redukować hiperglikemię o 15%, zmniejsza insulinooporność u pacjentów z cukrzycą typu II , intensyfikuje metabolizm glukozy, zwiększa zużycie glukozy przez mięśnie i wątrobę, zwiększa wytwarzani glikogenu, i okazuje się wykazywać synergistyczne działanie z pochodnymi sulfonylomocznika.
Szereg badań in vivo potwierdza skuteczność działania kwasu alfa-liponowego w cukrzycy.
Na zwięrzęcym modelu cukrzycy indukowanej streptozotocyną
??
Na tym slajdzie sugestywny przykład jednego z badań nad zastosowaniem kwasu alfa-liponowego w prewencji powikłań cukrzycy. Kolor czerwony odzwierciedla zawartość anionu nadtlenkowego – jednego z najbardziej toksycznych oksydantów w arteriolach onerwia nerwu kulszowego u szczurów z eksperymentalnie wywołaną streptozotocyną cukrzycą. Na pierwszym od lewej zdjęciu osobniki zdrowe, na środkowym osobniki po 4 tygodniach trwania eksperymentalnej cukrzycy i po prawej osobniki po 4 tygodniach trwania eksperymentalnej cukrzycy jednocześnie leczone kwasem alfa-liponowym.
Druga seria zdjęć pochodzących z tego samego badania przedstawia zmiany w stężeniu nadlenku azotu również w ścianie arterioli doprowadzającej krew do nerwu kulszowego u szczurów z cukrzycą indukowaną streptozotocyną. Od lewej zwierzęta zdrowe, na środkowym zdjęciu osobniki z 4 tygodniową cukrzycą i po prawej osobniki z 4 tygodniową cukrzycą leczone kwasem alfa-liponowym.
Pomimo stosowania kwasu alfa-liponowego do leczenia cukrzycy i jej powikłań już od końca lat 50-tych, w okresie od 59-93 ukazało się zaledwie 10 prac mających na celu ocenę skuteczności leczenia kwasem alfa-liponowym polineuropatii cukrzycowej, tylko trzy z tych prac zostały zaprojektowane jako badania z podwójnie ślepą próbą – w sumie obejmując tylko 76 pacjentów i przez to charakteryzowały się bardzo małą mocą statystyczną.
W drugiej połowie lat 90