W literaturze epileptologicznej z przed wprowadzenia leków p/padaczkowych zaburzenia psychiczne ujmowano jako składowe zespołów padaczkowych. Naturalny przebieg padaczki obejmował napad padaczkowy z następowym stanem pomrocznym, początkowo przejściowymi, z później przetrwałymi zaburzeniami poznawczymi, do których z czasem dołączały się zaburzenia zachowania, osobowości, otępienie i ostatecznie śmierć z powodu stanu padaczkowego uogólnionych napadów toniczno-klonicznych.
Wprowadzenie do leczenia leków przeciw padaczkowych poprawiło ogólne rokowanie psychiatryczne u pacjentów z padaczką. Mimo to pacjenci ci w dalszym ciągu obciążeni są większym ryzykiem wystąpienia zaburzeń psychicznych niż reszta populacji.


Zaburzenia psychiczne będące następstwem leczenia lekami p/padaczkowymi zasługują na szczególną uwagę z dwóch powodów:
- po pierwsze – lek p/padaczkowy może być najłatwiej modyfikowalnym czynnikiem ryzyka wystąpienia zaburzeń psychicznych u pacjenta z padaczką
- po drugie – wystąpienie zaburzeń psychicznych pogarsza współpracę pacjenta oraz zmniejsza systematyczność pobierania leków, co może pogorszyć kontrolę na napadami
Właściwie każdy lek p/padaczkowy może wywoływać psychiatryczne objawy uboczne i duże znaczenie odgrywa indywidualna, osobnicza skłonność do ich występowania z jednej strony spowodowana obciążeniami niezwiązanymi bezpośrednio z padaczką takimi jak predyspozycje genetyczne, obciążenie chorobami psychicznymi w rodzinie, występowaniem zaburzeń psychicznych przed zachorowaniem na padaczkę, czy też obciążeniami psychospołecznymi takimi jak negatywny stosunek społeczeństwa do chorego na padaczkę, uczucie napiętnowania, niski status socjoekonomiczny czy ograniczenia w wyborze zawodu.
Z drugiej strony istotną rolę odgrywają obciążenia związane bezpośrednio z chorobą podstawową, z padaczką, takie jak długość trwania choroby, częstość i ciężkość napadów czy typ zespołu padaczkowego.


Psychiatryczne objawy uboczne leków p/padaczkowych można podzielić na 4 grupy:
Pierwsza grupa - zaburzenia psychotyczne obejmują szeroki zakres objawów od prostych halucynacji do psychoz shizofrenopodobnych
- zaburzenia afektywne to najczęściej dystymia i depresja, rzadko choroba afektywna dwubiegunowa czy mania, bardzo rzadko obserwuje się przełączenie obecnej wcześniej choroby afektywnej dwubiegunowej w typ rapid-cycling
- zaburzenia poznawcze i zaburzenia zachowania – to najczęstsze psychiatryczne objawy uboczne obejmujące spowolnienie psycho-ruchowe, zachowania agresywne i lęk
Czwarta grupa - to występujące rzadko encefalopatie polekowe, w których zaburzenia psychiczne są tylko komponentą szerszego zespołu objawów


Wspólnymi czynnikami ryzyka wystąpienia zaburzeń psychotycznych i zaburzeń afektywnych jako objawów ubocznych leków przeciwpadaczkowych jest dłuższy czas trwania padaczki, większa częstość i ciężkość napadów, przebycie napadów gromadnych lub stanu padaczkowego, występowanie drgawek gorączkowych w dzieciństwie, choroby psychiczne w rodzinie, obciążenia środowiskowe (dla zaburzeń psychotycznych to ostry stres, dla zaburzeń afektywnych, szczególnie depresji to przewlekłe obciążenia psychiczne) oraz padaczka płata skroniowego. Zaburzenia psychotyczne w trakcie leczenia lekami p/padaczkowymi występują częściej u pacjentów z napadami częściowymi złożonymi, w trakcie których obserwuje się lęk, u pacjentów leczonych neurochirurgicznie, oraz u osób z ogniskowym uszkodzeniem OUN szczególnie z glejakami.
Zaburzenia afektywne częściej obserwuje się u pacjentów, którzy przebyli prawostronną lobektomię skroniową niż lewostronną.


Zaburzenia poznawcze i zaburzenia zachowania po lekach p/padaczkowych związane są z wczesnym wiekiem zachorowania na padaczkę, większą częstością i ciężkością napadów, wystąpieniem napadów gromadnych lub stanu padaczkowego, występują częściej u pacjentów z encefalopatiami padaczkowymi lub polekowymi oraz z obciążonym wywiadem rodzinnym i obciążonych czynnikami środowiskowymi. W przeciwieństwie do zaburzeń psychotycznych i afektywnych, zaburzenia poznawcze i behawioralne występują częściej w padaczkach pierwotnie uogólnionych, a szczególnie z zespołach Draveta, Landaua-Klefnera, Lenoxa-Gastauta i Westa.


Zaburzenia psychiczne po lekach p/padaczkowych częściej obserwuje się w czasie politerapii niż w trakcie leczenia jednym lekiem. Czasami występują jako reakcje idiosynkratyczne na samym początku leczenia, jednakże częściej w przebiegu dłuższej terapii szczególnie w okresie zmiany leków, często po dołączeniu nowego leku w politerapii.
Wystąpieniu objawów niepożądanych sprzyja zbyt dużą dawką początkową lub zbyt szybkir zwiększanie dawki leku. Czasem zaburzenia psychotyczne obserwuje się po nagłym odstawieniu leku np. po odstawieniu wigabatryny. Zaburzenia psychiatryczne mogą być obserwowane po przedawkowaniu leku oraz mogą być spowodowane pośrednim efektem metabolicznym długotrwałego leczenia p/padaczkowego powodującego zaburzenia w metaboliźmie tryptofanu czy kwasu foliowego.
Interesującym, ale dość rzadkim fenomenem jest zjawisko wymuszonej normalizacji, z jej klinicznym komponentem psychozą alternatywną.


Kryteriami podstawowymi rozpoznania wymuszonej normalizacji jest ostre lub podostre wystąpienie objawów psychotycznych u pacjenta z rozpoznaną pewną padaczką, z jednoczesnym ustąpieniem napadów padaczkowych na co najmniej jeden tydzień lub z 50% procentową redukcją ilości iglic w EEG. Objawy psychotyczne mogą obejmować lęk, halucynacje, zespoły paranoidalne oraz psychozę schizofrenopodobną.
Dodatkowymi kryteriami wymuszonej normalizacji jest zmiana leczenia w trakcie poprzedzających 30 dni oraz wystąpienie podobnego incydentu w przeszłości.
Psychozę alternatywną najczęściej obserwuje się w przebiegu leczenia etosuxymidem z częstością od 2% u dzieci, aż do 8% u dorosłych z przetrwałymi napadami typu absence.
Psychozę alternatywną obserwowano również w trakcie leczenia lamotryginą, gabapentyną oraz felbamatem.


Leki przeciwpadaczkowe mają zróżnicowane i wielokierunkowe, często nie do końca poznane mechanizmy działania. W 1999r. Ketter zaproponował podział leków p/padaczkowych ze względu na ich profil psychofarmakologiczny na dwie grupy.
Pierwsza grupa to leki z dominującym działaniem GABA-ergicznym; posiadają profil uspokajający mogą wywoływać męczliwość, spowolnienie psychoruchowe, zwiększenie masy ciała, mają działanie anksjolityczne, pro-psychotyczne i potencjał hamowania manii. W tej grupie leków znajdują się barbiturany, benzodiazepiny, kwas walproinowy, gabapentyna, tiagabina i wigabatryna.
Druga grupa to leki o dominującym działaniu anty-glutaminergicznym o profilu aktywującym; leki te powodują pobudzenie, spadek masy ciała, mogą nasilać lęk i mają działanie przeciwdepresyjne. W tej grupie znajdują się felbamat i lamotrygina.
Topiramat ma mieszane działanie GABA-ergiczne i antyglutaminergiczne. Levetiracetam, zonisamid, pregabalina i oxkarbazepina mają nie do końca określone działanie na te neurotransmitery, najprawdopodobniej mieszane.
Ujęte na slajdzie leki padaczkowe swój wpływ na transmisję GABA-ergiczną i gluteminergiczną wywierają w różnych mechanizmach.


W tabeli na slajdzie możecie Państwo zobaczyć leki p/padaczkowe podzielone zgodnie z modelem zaproponowanym prze Kettera od działających najsilniej GABA-ergicznie i najsłabiej antyglutaminergicznie do działających najsilniej antyglutaminergicznie i najsłabiej GABA-ergicznie. Leki w tabeli zostały podzielone na trzy grupy w zależności od przewagi działania GABA-ergicznego lub antyglutaminergicznego w oparciu o badania teoretyczne.
Zgodnie z modelem zaproponowanym przez Kettera leki o najsilniejszym działaniu GABA-ergicznym powinny charakteryzować najsilniejszym działaniem sedatywnym i powodować najwięcej zaburzeń poznawczych i zaburzeń psychotycznych. Z kolei leki z przewagą działania antyglutaminergicznego powinny mieć działanie pobudzające i powodować większą ilość zaburzeń lękowych oraz manii.


Zebranie uniwersalnych danych statystycznych pozwalających na porównanie ze sobą poszczególnych leków p/padaczkowych napotyka na szereg trudności natury metodologicznej.
Dane dotyczące występowania psychiatrycznych objawów ubocznych w trakcie leczenia lakami p/padaczkowymi pochodzą z trzech źródeł; z prospektywnych badań klinicznych, z badań retrospektywnych oraz z podsumowań serii przypadków opublikowanych wcześniej przez wielu różnych autorów. W badaniach klinicznych oceniających skuteczność leków przeciwpadaczkowych oceniane psychiatryczne objawy uboczne zazwyczaj nie obejmują pełnego spektrum zaburzeń. Badania porównawcze mające na celu porównanie objawów ubocznych dwóch leków p/padaczkowych z reguły nie uwzględniają długości leczenia przed rozpoczęciem badania, ani czynników ryzyka wystąpienia zaburzeń psychicznych jakimi obciążeni są poszczególni pacjenci. Porównanie ze sobą badań klinicznych jest trudne ze względu na różne kryteria doboru pacjentów, różne prędkości uzyskiwania dawki maksymalnej leku, różną dawkę maksymalną oraz różne czasy obserwacji.
Wyciągając wnioski z dostępnych danych statystycznych, które później wpłyną na stosowane przez nas leczenie należy pamiętać o tych niedoskonałościach metodologicznych.


Zaburzenia psychotyczne występujące u pacjentów z padaczką w ok. 40% związane są ze zmianą leczenia, z tego 15% występuje po dodaniu nowego leku w politerapii, 15% po nagłym odstawieniu leku, a 10% po przedawkowaniu.
Najczęściej zaburzenia psychotyczne obserwowano w przebiegu leczenia wigabatryną, w różnych badaniach występowały z częstością 2-12%, etosuxymid wywoływał zaburzenia psychotyczne u 8% pacjentów, topiramat u 5-6%, inne leki już dużo rzadziej tiagabina i lamotrygina u do 3% pacjentów i levetiracetam u niecałego 1%.


Lekopochodne zaburzenia afektywne w przebiegu leczenia padaczki występują znacznie częściej niż zaburzenia psychotyczne, głównie obejmują występowanie dystymi i depresji. Najczęściej pojawiają się w trakcie leczenia fenobarbitalem nawet do 40%, wigabatryną do 2-12% w zależności od grupy pacjentów, po karbamazepienie 4-9% oraz rzadziej po tiagabinie, lamotryginie i levetiracetamie. Wystąpienie odwracalnej po odstawieniu leczenia manii obserwowano po karbamazepinie, lamotryginie i topiramacie.


Spowolnienie psychoruchowe i sedacja należą do najlepiej przebadanych objawów ubocznych po leczeniu lekami p/padaczkowymi. Najsilniejsze działanie sedatywne mają leki starszego typu barbiturany i benzodiazepiny. Przeprowadzono szereg badań klinicznych ukierunkowanych na bezpośrednie porównanie ze sobą właściwości sedacyjnych karbamazepiny, kwasu walproinowego i fenytoiny, z których wynika, że są one mniej więcej identyczne i dużo korzystniejsze niż barbituranów i benzodiazepin. Nowe leki p/padaczkowe mają najkorzystniejszy profil, dają najmniejszą sedację i spowolnienie psychoruchowe i pod tym względem wydają się być ze sobą mniej więcej porównywalne, przy czym topiramat wydaje się dawać najmniejszą sedację, a nawet obserwuje się jego działanie pobudzające.


Zaburzenia zachowania, ze szczególnym uwzględnieniem zachowań agresywnych oraz charakteropatie są najczęściej obserwowanymi objawami ubocznymi leczenia p/padaczkowego; po fenobarbitalu występują u 40-70% pacjentów, po benzodiazepinach u około 50%, a po fenytoinie, karbamazepinie, kwasie walproinowym, tiagabinie i topiramacie występują u kilkunastu do dwudziestukilku procent pacjentów.


Fenobarbital obarczony był dużą częstością psychiatrycznych objawów ubocznych; powodował proporcjonalną do dawki sedację, dzienną senność oraz zaburzenia snu – polegające na wybudzaniu się w środku nocy. W trakcie leczenia Fenobarbitalem obserwowano zaburzenia zachowania: drażliwość oraz wybuchy złości u znacznego odsetka leczonych pacjentów. Zaburzenia afektywne: przede wszystkim depresja występowała nawet u 40% pacjentów leczonych fenobarbitalem.


Fenytoina charakteryzuje się zależnym od dawki działaniem psychozotwórczym – przy stężeniu powyżej 35mg/ml wywołuje psychozę schizofrenopodobną przy braku innych objawów przedawkowania leku. Podczas leczenia fenytoiną obserwuje się również proporcjonalne do dawki spowolnienie psychoruchowe oraz senność – mniej więcej u 10-20% pacjentów. Niektórzy autorzy sugerują, że zaburzenia poznawcze mogą być spowodowane obniżonym poziomem kwasu foliowego u pacjentów leczonych fenytoiną, ale pozostaje do nie do końca udowodnione. Charakteropatia, drażliwość, zachowania agresywne oraz inne zaburzenia zachowania występują po fenytonie z częstością od kilkunatu do kilkudziesięciu %.
Obserwowano również odwracalne encefalopatie podczas leczenia fenytoiną.


Karbamazepina ma działanie sedatywne o podobnej sile do fenytoiny i kwasu walproinowego senność i nieduże spowolnienie psychoruchowe obserwuje się u 10-20% pacjentów. Pomimo tego, że jest lekiem normotymicznym skutecznym w profilaktyce choroby afektywnej dwubiegunowej u kilku procent pacjentów z padaczką leczonych karabamazepiną obserwuje się zaburzenia depresyjne, obserwowano także epizody manii.


Kwas walproinowy w zakresie terapeutycznych stężeń w surowicy tj. 50-100ug/ml wykazuje niewiele psychiatrycznych objawów ubocznych. Ma podobne do karbamazepiny i fenytoiny działanie sedatywne, senność i nieduże spowolnienie psychoruchowe obserwuje się u 10-20% pacjentów, rzadko pojawiają się zaburzenia zachowania. Ma podobnie jak karbamazepina działanie normotymiczne i jest skuteczny w profilaktyce choroby afektywnej dwubiegunowej.
Po kwasie walproinowym obserwowano pojedyncze przypadki encefalopatii.


Lamotrygina rzadko wywołuje psychiatryczne objawy uboczne większość badań wykazuje częstości raczej bliższe niższym granicom tych zaprezentowanych na slajdzie. Depresja występuje u mniej niż 1% pacjentów, zaburzenia psychotyczne również występują u mniej niż 1 % pacjentów głównie są to proste halucynacje wzrokowe, ale były również przypadki spełniające kryteria psychozy alternatywnej. W przebiegu leczenia lamotryginą może pojawić się pobudzenie psychoruchowe oraz bezsenność, obserwowano przypadki hipomanii i manii oraz przypadki odwracalnej encefalopatii.


Psychiatryczne objawy uboczne w trakcie leczenia topiramatem w próbach klinicznych zdarzały się dość często od 24-40% przypadków. Nadmierna senność występowała u 10% pacjentów, spowolnienie psychoruchowe nawet u kilkunastu %, zaburzenia zachowania w postaci labilności emocjonalnej, nerwowości i agresywności w różnych próbach występowały od 2-18%, średnio u ok. 4% pacjentów, zaburzenia pamięci u 10% osób, zaburzenia afektywne obserwowano u 3,7% osób, rzadko występowały zaburzenia psychotyczne z częstością 5,6% w tym psychozy schizofrenopodone u niecałego procenta pacjentów. Opisywano przypadki zaburzeń mowy o charakterze dysfazji oraz pojedyncze przypadki sennowłództwa i manii. Wykazano związek występowania psychiatrycznych objawów ubocznych z wysoką dawką początkową oraz większą szybkością podnoszenia dawki. Dołączenie do topiramatu lamotryginy miało efekt ochraniający przed wystąpieniem psychiatrycznych objawów ubocznych.


U pacjentów leczonych tiagabiną obserwowano nerwowość, trudności w koncentracji, depresję u 1-5% pacjentów, rzadko występowały objawy psychotyczne pod postacią halucynacji, również rzadkim objawem były zaburzenia dysfatyczne polegające na trudności w znalezieniu słów oraz inicjacji mowy. Powolne zwiększanie dawki powoduje zmniejszenie częstości występowania psychiatrycznych objawów ubocznych. Pobieranie leku z posiłkami zabezpiecza przed chwilowymi skokami poziomu leku we krwi i również zmniejsza częstość występowania objawów ubocznych.


Wigabatryna jest lekiem o silnym działaniu GABA-ergicznym, który obarczony jest dużą częstością występowania psychiatrycznych objawów ubocznych. Z dużą częstością występują zaburzenia psychotyczne – od prostych halucynacji do psychoz schizofrenopodobnych, część zaburzeń psychotycznych wydaje się pojawiać w mechaniźmie wymuszonej normalizacji jako psychozy alternatywne. Dodatkowo rozwikłanie potogenezy zaburzeń psychotycznych zależnych od leczenia wigabatryną utrudnia fakt wystąpienia psychozy po odstawieniu wigabatryny u kilku pacjentów. Zaburzenia afektywne występują po wigabatrynie również z dużą częstością; w niektórych badaniach klinicznych 12% pajentów rezygnowało z terapii wigabatryną z powodu zaburzeń nastroju. Po wigabatrynie obserwowano epizody depresyjne, chorobę afektywną dwubiegunową, obserwowano wystąpienie epizodu mani w trakcie leczenia wigabatryną z klomipraminą. Na domiar złego opisano co najmniej kilka przypadków encefalopatii po wigabatrynie np. po dołączeniu jej do karbamazepiny.


W przebiegu leczenia Levetiracetamem psychiatryczne objawy uboczne obserwowano u ok. 10% pacjentów najczęściej są to depresje, które występują u ok. 4% osób, z czego 0,6% pacjentów przyznaje sie do myśli samobójczych, zaburzenia zachowania zachowania obserwuje się u 2-4% leczony głównie jest to agresja lub labilność emocjonalna, dane dotyczące zaburzeń psychotycznych – głównie halucynacji wzrokowych i słuchowych oraz epizodów manii dostępne są jedynie jako opisy przypadków. Analiza psychiatrycznych objawów ubocznych w przebiegu leczenia levetiracetamem wykazała, że w 50% występują one na samym początku leczenia, częściej u osób z dodatnim wywiadem psychiatrycznym, z drgawkami gorączkowymi w dzieciństwie oraz po przebyciu stanu padaczkowego. Nie stwierdzono związku z szybkością zwiększania dawki i wydaje się, że największe znaczenie ma tutaj osobnicza skłonność.


Jakkolwiek politerapia zwiększa częstość objawów ubocznych również psychiatrycznych istnieją pewne połączenia, które mają działania protekcyjne. Dołączenie lamotryginy do topiramatu lub levetiracetamu zmniejsza częstość występowania objawów psychotycznych oraz afektywnych. Lekiem o bardzo korzystnym działaniu jest kwas walproinowy, którego dołączenie do leczenia zmniejsza częstość występowania objawów psychotycznych, zaburzeń zachowania oraz zaburzeń behawioralnych.


W podsumowaniu można powiedzieć, że występowanie zaburzeń zachowania i psychiatrycznych objawów ubocznych koreluje z mechanizmem działania leków przeciwpadaczkowych. Model Kettera równowagi pomiędzy działaniem GABA-ergicznym a antyglutaminergicznym wydaje się mieć przełożenie na empirycznie obserwowane objawy uboczne leków p/padaczkowych. Interakcje pomiędzy lekami przeciwpadaczkowymi mogą wpływać na częstość występowania psychiatrycznych objawów ubocznych; politerapia przeważnie zwiększa ich częstość, ale istnieją też połączenia leków zmniejszające częstość występowania psychiatrycznych objawów ubocznych. Znajomość czynników ryzyka, wcześniejszego stanu psychicznego pacjenta oraz objawów ubocznych poszczególnych preparatów może pozwolić na zaplanowanie terapii w taki sposób, żeby chronić pacjenta przed zaburzeniami psychicznymi związanymi z leczeniem padaczki.